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ONCOLOGÍA | Rafael Rosell, experto mundial en cáncer de pulmón

Evitar la resistencia adaptativa sería el principio del control de la progresión clínica tumoral, pues controlaría a la resistencia adquirida. Un reto en cáncer de pulmón.

Rafael Rosell Costa, presidente de Pangaea Oncology y director del Instituto Oncológico Rosell, en Barcelona, es uno de los mayores expertos mundiales en cáncer de pulmón. Su labor asistencial, así como sus hallazgos, ensayos y publicaciones sobre esta enfermedad -que comenzaron hace alrededor de 40 años-, así lo avalan, siendo reconocidos por la comunidad clínica y científica, nacional e internacional, en este ámbito oncológico.

Ha dedicado y dedica su vida profesional a desvelar las entrañas del cáncer pulmonar, lo que ha cristalizado en múltiples aportaciones a la ciencia y a la práctica clínica asistencial. Sus estudios en oncología médica traslacional, con especial hincapié en el ámbito del cáncer de pulmón de células no pequeñas, no microcítico, con mutaciones EGFR le llevaron a ser reconocido internacionalmente, en 2013 por The Lancet, como la máxima autoridad en cáncer de pulmón en Europa.

Es además poseedor, entre otros muchos, de premios como el Burgine del Congreso Internacional sobre Tratamiento Contra el Cáncer (ICACT) por sus contribuciones a investigación del cáncer; el Hamilton Fairley, por los logros de toda una vida en ciencia e investigación clínica y de laboratorio, y el ‘Asclepios’, como pionero en investigación, de la Fundación Bonnie J. Addario Lung Cancer.

En su ‘currículum clínico’ se muestra orgulloso del innovador trabajo de su equipo multidisciplinar que, en los últimos años, se centra en el diseño y selección de tratamientos personalizados basados en el análisis genético y la caracterización del tumor de cada paciente para optimizar los resultados del tratamiento, así como en el análisis de expresión de ARN de múltiples genes como BRCA1, AEG1 y RAP80, lo que demuestra mejoras significativas en la respuesta a tratamientos dirigidos y, más recientemente, en el estudio de nuevos genes implicados y de las resistencia a las terapias dirigidas con análisis innovadores de EGFR, KRAS y ALK.

Ha obtenido además reconocimientos por sus investigaciones en quimioterapia neoadyuvante, demostrando un beneficio de supervivencia en pacientes localmente avanzados de cáncer de pulmón, así como en pacientes metastásicos.

Es también editor en jefe de Translational Lung Cancer Research, editor asociado de Clinical Lung Cancer y miembro del consejo editorial de varias revistas profesionales, incluidas Annals of Oncology y Clinical Cancer Research, entre otras, en muchas de las cuales ha publicado más de 700 artículos científicos.

Una actividad y trayectoria profesionales a la que recientemente ha incorporado un nuevo reconocimiento: el premio ISLB Lifetime Achievement Award 2023, como reconocimiento a su trayectoria, en el V Congreso Mundial de Biopsia Líquida celebrado en Madrid, y ámbito en el que en fue seleccionado, en 2018, como participante en el consorcio European Liquid Biopsy Academy (ELBA).

Este brillante bagaje es el motor que le impulsa a seguir ‘al pie del cañón’. Rosell sigue dedicado, en cuerpo y alma, al estudio de una de las enfermedades que encabeza la listas de mortalidad por cáncer: el tumor pulmonar, cuya visión de presente y futuro, sin olvidar los aprendizajes acumulados con el tiempo, comparte con DM.

A su juicio, en los últimos cinco años, las principales variaciones han ocurrido en todos los tipos de tumores, “con grandes innovaciones, tanto en diagnóstico como en biomarcadores, que son predictivos del tipo de tratamiento específico, como para diseñar tratamientos muy selectivos para antígenos o proteínas que se expresan en tumores selectivos”. En este sentido, expone un ejemplo claro destacando uno de los casos más recientes: el tratamiento dirigido en cáncer de próstata metastásico resistente hacia un antígeno selectivo de próstata, STEAP1, que se expresa en la mayoría de cánceres de próstata con metástasis.

“En inmunoterapias dirigidas para el tratamiento de cánceres de próstata que expresan STEAP1 es uno de los ejemplos más recientes, entre otros muchos, para señalar que, por fortuna, ocurren en la mayoría de tumores sólidos y leucemias”.

DIAGNÓSTICO DE MUTACIONES, EL AVANCE MOLECULAR

En adenocarcinoma de pulmón, concretamente, subraya que en la mayoría de países europeos ya se realiza de forma generalizada el diagnóstico molecular mediante el uso de NGS (Next Generation Sequencing) que “permite abarcar la práctica totalidad de alteraciones genéticas que son principales y selectivas según el subtipo de adenocarcinoma de pulmón que incluye mutaciones y también fusiones de oncogenes“.

Así, para el oncólogo, una de las mayores novedades es la uniformidad en el ámbito europeo para disponer de estos servicios de diagnóstico molecular por medio de NGS y “no tan sólo en el tejido del tumor de la biopsia, sino también en el DNA circulante en plasma, lo que se conoce como biopsia líquida“, una tecnología que “complementa la biopsia del tejido y es la determinación de las alteraciones genéticas que se hallan presentes en el tumor. También permite identificarlas en plasma de la sangre periférica y observar la evolución del paciente y, por supuesto, complementar los resultados que se verifican por técnicas radiológicas, como el TAC o el TAC-PET”.

Actualmente, su equipo de investigación se centra en estrategias habituales que merecen atención e interés en todos los centros, tanto clínicos como de investigación clínica aplicada. Incluye el desarrollo de biomarcadores, la búsqueda de firmas genéticas en función de riesgo de cáncer, predictores de respuesta, siendo la participación en programas de vacunas de cáncer y terapias celulares uno de los objetivos más importantes.

En el laboratorio, la labor incesante es desvelar los mecanismos, de una elevada complejidad, por los cuales las células tumorales se reprograman. “A través de una serie de programas se intenta determinar el paso inmediato que se produce a las 24-48 horas y lo que se conoce como resistencia adaptiva, el punto cardinal. Si se descubren los mecanismos de inhibición que conducen a esta resistencia rápida se podría revertir y evitar la perpetuación de la misma, que conlleva a lo que se denomina resistencia adquirida, y que se refleja en la práctica clínica como progresión de la enfermedad, tal como se define en el control radiológico””.

En relación con los últimos tratamientos dirigidos para cáncer de pulmón, considera que estos han experimentado una “evolución exponencial muy positiva”, recalcando que los últimos avances incluyen un subtipo de cáncer de pulmón originado por mutaciones del gen KRAS, “enfermedad hasta hace muy poco intratable. Las mutaciones del gen KRAS son frecuentes en una posición que es frecuente, que es la mutación del KRAS G12C”.

RESISTENCIAS A TRATAMIENTOS ORALES

En los últimos años se dispone también de tratamientos orales, pero según el especialista la terapia en forma de monoterapia tiene unos resultados que, “aunque significativos, no son permanentes, lo que indica que se desarrollan unos mecanismos de resistencia. En estudios en laboratorio ya se han determinado dichos mecanismos de resistencia que se pueden producir de forma rápida en pocos días, aunque a nivel clínico no sean visibles hasta al cabo de unos meses”.

Según los estudios realizados por su equipo, el cáncer de pulmón puede volverse rápidamente resistente a los fármacos orales, como los inhibidores del gen KRAS G12C o EGFR, que se utilizan para tratarlo.

Rosell defiende que estas resistencias se podrían retrasar si se administraran combinaciones de fármacos orales desde el inicio del tratamiento. “Lo ideal sería dar combinaciones de tratamientos orales para el cáncer de pulmón en lugar de un tratamiento único, o ‘standalone’, para evitar la progresión de la enfermedad o retrasar la resistencia”.

Para atacar estos mecanismos de resistencia se dispone de abundante información preclínica y, en paralelo hay numerosos ensayos clínicos donde el tratamiento se hace en combinación con otros fármacos para retrasar la resistencia a un fármaco único. “El fin último es eliminar la enfermedad para llegar a un principio de curación en cáncer de pulmón que se diagnostica en fases avanzadas”.

A nivel práctico, considera que los enfermos se pueden acoger a los ensayos clínicos que “es la mejor solución para atenuar la enfermedad y prolongar la vida” con el objetivo de esperanza fundamentada y, a la par, un “estímulo científico muy exigente de investigación preclínica para después trasladar las averiguaciones del laboratorio a la práctica clínica de la forma más inmediata posible. Lo que en inglés se denomina ‘from the bench to the bed’ (del laboratorio a la cama).

Para eliminar resistencias en los distintos tipos tumorales, insiste en lo anteriormente comentado, señalando que existe mucha información publicada en revista técnicas de alto nivel que “incluyen centenares, si no miles, de artículos que forman un sedimento científico de gran importancia y que en las investigaciones del laboratorio hay que tener muy presentes”.

Así, recalca que en el tratamiento del cáncer que combate alteraciones de gran importancia en las células tumorales “nos sorprende porque se organiza de forma rápida. Tiene una organización intracelular muy inteligente y las células tumorales se reprograman de una forma muy eficiente para eliminar el tratamiento que las podría destruir. Con tenacidad y persuasión, ya que cada conocemos más estos mecanismos tan avanzados que tienen las células tumorales de reprogramarse, se va alcanzado un convencimiento de que se están llevando a cabo los pasos correctos para mejorar la curación, en este caso del cáncer de pulmón”.

Además de las innovaciones en tratamientos, los expertos en oncología siempre han dedicado especial atención al diagnóstico temprano –lo que se traduce en cribado en ciertos grupos de población considerada de riesgo-, como medio para avanzar las terapias y conseguir potencialmente mejores supervivencias. En este apartado, Rosell considera que el cribado de cáncer de pulmón “es muy exigente y requiere de organizaciones a nivel nacional donde la implicación de los neumólogos y médicos de familia puede resultar vital”.

Destaca además un aspecto relacionado con que cada vez se hace más perceptible el cáncer de pulmón en pacientes que nunca han fumado y que tiene unas características muy bien diferenciadas. “En estos momentos, se desconoce cómo se podría conseguir la identificación de biomarcadores para esta población de no fumadores”.

EL BENEFICIO DE DETECTAR CASOS ASINTOMÁTICOS

El cáncer de pulmón es, por antonomasia, “una enfermedad diseminada, avanzada desde el comienzo“, subraya, recalcando que los casos de cáncer de pulmón localizados y que se pueden extirpar quirúrgicamente, aún en caso de tamaño pequeño, no están exentos de riesgo alto de recidiva y de progresión en forma de metástasis”.

No obstante, “no es menos cierto que la identificación mediante cribado puede detectar casos asintomáticos, pequeños, que corresponderían a un subgrupo con características de enfermedad menos agresiva y donde la detección temprana y la intervención quirúrgica comporta casi siempre la curabilidad“.

Source: https://www.diariomedico.com/medicina/oncologia/celulas-tumorales-reprograman-forma-eficiente-e-inteligente-eliminar-tratamiento-podria-destruir.html